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Imbruvica in combinazione con Rituximab nei pazienti adulti naïve-al-trattamento con leucemia linfatica cronica, approvazione nell'Unione Europea


La Commissione europea ha approvato l'estensione delle indicazioni di Imbruvica ( Ibrutinib ) in combinazione con Rituximab ( MabThera ) nei pazienti adulti naïve-al-trattamento con leucemia linfatica cronica ( LLC ).

La decisione si è basata sui risultati dello studio di fase 3 E1912, che ha dimostrato che la combinazione di Ibrutinib e Rituximab ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto al regime standard FCR ( Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ) ( hazard ratio [ HR ], 0.34; IC 95%, 0.22-0.52; P inferiore a 0.0001 ).
La sopravvivenza PFS mediana non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci a un follow-up mediano di 37 mesi.

A un follow-up mediano di 48 mesi, la combinazione ha continuato a dimostrare una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto al regime FCR ( HR, 0.39; IC 95%, 0.26-0.57; P inferiore a 0.001 ).
Ibrutinib più Rituximab ha portato a una riduzione del 65% del rischio di progressione della malattia o morte a 3 anni ( HR, 0.35; IC 95%, 0.22-0.56; P inferiore a 0.001 ).
Inoltre, i tassi di sopravvivenza PFS a 3 anni per Ibrutinib / Rituximab e il regime FCR erano rispettivamente dell'89.4% e del 72.9 %.

È stato anche riscontrato che l'hazard ratio per la sopravvivenza globale ( OS ) ha favorito Ibrutinib più Rituximab ( HR, 0.34; IC 95%, 0.15-0.79; P = 0.009 ).
Le percentuali di sopravvivenza globale a 3 anni con Ibrutinib / Rituximab rispetto al regime FCR erano rispettivamente del 99% e del 93%.

Lo studio, progettato dall'ECOG-ACRIN Cancer Research Group e sponsorizzato dal National Cancer Institute, è stato condotto negli Stati Uniti.
Un totale di 529 pazienti di età pari o inferiore a 70 anni con leucemia linfatica cronica non-trattata in precedenza sono stati arruolati e randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere la combinazione Ibrutinib / Rituximab ( n = 354 ) o il regime FCR ( n = 175 ).

Nello studio, Ibrutinib è stato somministrato per os alla dose di 420 mg nei giorni da 1 a 28 fino a progressione della malattia.
Nel ciclo 1, ai partecipanti è stata somministrata la monoterapia con Ibrutinib. Nel ciclo 2, hanno ricevuto Ibrutinib con Rituximab per via endovenosa somministrato alla dose di 50 mg/m2 il giorno 1 e alla dose di 325 mg/m2 il giorno 2.
Per i cicli da 3 a 7, Rituximab per via endovenosa è stato somministrato a una dose di 500 mg/m2 il giorno 1 in combinazione con Ibrutinib al basale.
Il regime FCR è stato somministrato alla dose standard per 6 cicli di trattamento.

L'età mediana dei partecipanti arruolati nello studio era di 58 anni, ma poco meno della metà, o il 40.6%, aveva 60 anni o più.
Inoltre, il 32.7% dei pazienti era di sesso femminile e il 63.3% aveva un performance status ECOG di 0.
La maggior parte dei pazienti ( 71.1% ) aveva il gene IGHV ( immunoglobulin heavy chain variable ) non-mutato, il 22% aveva una delezione 11q, il 18.3% aveva una trisomia 12 e il 33.8% aveva una delezione 13q.
I partecipanti sono stati divisi tra gli stadi Rai, e il 43.1% aveva una malattia in stadio III / IV.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione, mentre la sopravvivenza globale fungeva da endpoint secondario.

Ulteriori risultati hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza PFS di Ibrutinib / Rituximab a 3 anni era dell'89.4% contro il 72.9% con il regime FCR.
Le percentuali di sopravvivenza OS a 3 anni nel braccio sperimentale e di controllo erano rispettivamente del 98.8% contro il 91%.

In particolare, il beneficio in termini di sopravvivenza PFS osservato con Ibrutinib più Rituximab è stato notato in tutti i sottogruppi analizzati nello studio.
In particolare, i pazienti con il gene IGHV non-mutato hanno sperimentato una riduzione del 74% del rischio di progressione della malattia o morte con Ibrutinib più Rituximab rispetto al regime FCR ( HR, 0.26; IC 95%, 0.14-0.50 ).

In questo sottogruppo, il tasso di sopravvivenza PFS a 3 anni è stato del 90.7% nel braccio sperimentale rispetto al 62.5% nel braccio controllo.
Nei pazienti i cui tumori presentavano mutazioni nel gene IGHV hanno sperimentato un beneficio di sopravvivenza PFS più favorevole con il regime FCR rispetto a Ibrutinib / Rituximab, rispettivamente all'88.0% contro l'87.7% ( HR, 0.44; IC 95%: 0.14-1.36 ).

Per quanto riguarda la sicurezza, i tassi di eventi avversi di grado 3 o superiore erano comparabili tra i due bracci di trattamento; tuttavia, le complicanze infettive di grado 3 o superiore sono state osservate essere inferiori nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo, rispettivamente al 10.5% contro il 20.3% ( P inferiore a 0.001 ).
Anche la neutropenia di grado 3 o 4 era inferiore con la combinazione Ibrutinib / Rituximab rispetto al regime FCR, rispettivamente del 25.6% contro il 44.9% ( P inferiore a 0.001 ).
Inoltre, l'ipertensione di grado 3 o 4 era maggiore nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo, rispettivamente al 18.8% contro l'8.2% ( P = 0.002 ).
Quattro pazienti che hanno ricevuto Ibrutinib / Rituximab hanno manifestato eventi emorragici di grado 3 o superiore rispetto a nessun paziente a cui è stato somministrato il regime FCR ( P = 0.32 ).
Ventitré pazienti nel braccio sperimentale hanno riportato eventi di tossicità cardiaca di grado 3 o superiore rispetto a 3 pazienti nel braccio di controllo.

Sono stati segnalati quattro decessi nel braccio Ibrutinib / Rituximab rispetto a 10 nel braccio FCR. ( Xagena2020 )

Fonte: Janssen Pharmaceutical, 2020

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