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Iperossaluria primitiva di tipo 1: approvato nell'Unione Europea Oxlumo, un RNA interferente


La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di Oxlumo ( Lumasiran ), un interferente dell'RNA ( RNAi ), per il trattamento dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 in tutte le fasce d’età.

L’iperossaluria primitiva di tipo 1 è una malattia orfana ultra-rara ( con un’incidenza approssimativamente di 1/100 mila nati vivi e una prevalenza di 1-3 per milione ) causata da un difetto congenito del metabolismo tale da determinare un aumento della produzione epatica di ossalato.
È caratterizzata dalla sovrapproduzione epatica di ossalato che, combinandosi con il calcio, forma cristalli di ossalato di calcio insolubili che precipitano a livello del parenchima renale e del tratto urinario danneggiandoli.

Quando la funzione renale diminuisce a causa della progressione della malattia, si riduce anche la capacità del rene di eliminare l’ossalato dal sangue, portando a livelli di ossalato nel plasma che superano la saturazione. Di conseguenza, cristalli insolubili di ossalato di calcio vengono depositati anche nei tessuti extrarenali, inclusi ossa, cuore, retina e cute/derma, determinando manifestazioni diverse tra cui compromissione della funzionalità del midollo osseo, fratture, aritmie, miocardite, atrofia ottica e neuropatie. Questo stato patologico multisistemico e multiorgano è noto come ossalosi sistemica.

Di solito la diagnosi di ipersossaluria primitiva di tipo 1 avviene mediante l’analisi delle urine, che mostrano elevati livelli di ossalato di calcio. Se non diagnosticata per tempo, questa patologia può portare all’insufficienza renale, anche nei primi mesi di vita, e deteriorare le funzionalità dei reni in maniera definitiva, fino al quadro di nefropatia allo stadio terminale, potenzialmente fatale, e a altre complicanze sistemiche.

Le attuali opzioni di trattamento sono molto limitate e comprendono terapie di supporto come l’iperidratazione, inibitori della cristallizzazione per ridurre l’accumulo dell’ossalato nei tessuti e la dialisi renale a regime intensivo.
Il trattamento d’elezione è costituito dal trapianto combinato di fegato e rene, soprattutto nei bambini.
Il trapianto renale, da solo, non è in grado di correggere il difetto metabolico, che ricorre dopo il trapianto.
Sebbene una piccola minoranza di pazienti risponda alla terapia con vitamina B6, non esistono terapie farmacologiche approvate per la iperossaluria primitiva di tipo 1.

Lumasiran è una nuova opzione terapeutica; l'azioen del nuovo farmaco di basa sulla RNA interferenza, per il trattamento dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 in tutte le fasce d’età, che viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi e, successivamente, una volta al trimestre, a un dosaggio basato sul peso corporeo effettivo del paziente.

L’RNA interferenza è un meccanismo di silenziamento genico che rappresenta una delle frontiere più promettenti e in rapido avanzamento nel campo della biologia e dello sviluppo dei farmaci.
Frutto di una ricerca scientifica insignita del Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2006, la sua scoperta ha segnato un punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di espressione o silenziamento dei geni nelle cellule e da essa si è sviluppata una nuova classe di medicinali, chiamati RNA interferenti.

Oxlumo ha dimostrato di ridurre la formazione di ossalato rispetto al placebo in uno studio principale con 39 pazienti di età compresa tra 6 e 60 anni con iperossaluria primaria di tipo 1.
Dopo 6 mesi di trattamento, il livello di ossalato nelle urine è stato ridotto in media del 65% nei pazienti in trattamento con Oxlumo rispetto al 12% nei pazienti a partire dai 6 anni di età che hanno ricevuto placebo.
Tra i pazienti che hanno ricevuto Oxlumo, 21 su 25 ( 84% ) hanno raggiunto livelli normali o quasi normali di ossalato dopo 6 mesi, rispetto a nessuno nel gruppo placebo.
Effetti simili sono stati osservati in uno studio con 18 bambini di età inferiore a 6 anni con iperossaluria di tipo 1.

Gli effetti indesiderati più comuni di Oxlumo ( che possono interessare più di 1 persona su 10 ) sono le reazioni al sito di iniezione come arrossamento della pelle, dolore, prurito e gonfiore. ( Xagena2020 )

Fonte: Alnylam Pharmaceuticals, 2020

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