La Commissione europea ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ), una terapia anti-PD-1, in combinazione con Pemetrexed ( Alimta ) e la chemioterapia al Platino per il trattamento di prima linea del tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) non-squamoso, metastatico, negli adulti i cui tumori non hanno mutazioni nel gene EGFR o riarrangiamenti ALK.
Questa approvazione, la prima nell'Unione Europea per una terapia anti-PD-1 in combinazione con la chemioterapia, si basa sui dati dello studio pilota KEYNOTE-189 di fase 3 in pazienti con tumore NSCLC non-squamaso, metastatico, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che ha dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza dell'associazione di Pembrolizumab con chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia standard, riducendo della metà il rischio di mortalità in questi pazienti ( hazard ratio, HR = 0.49 [ IC 95%, 0.38-0.64 ]; P inferiore a 0.00001 ).
Keytruda è stato approvato alla dose di 200 mg ogni tre settimane fino a progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.
Keytruda è anche approvato nell'Unione Europea come monoterapia per il trattamento di prima linea del tumore NSCLC squamoso o non-squamoso, metastatico, in pazienti i cui tumori presentano un'alta espressione di PD-L1 ( punteggio di proporzione tumorale [ TPS ] del 50% o più ) senza mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK delle cellule tumorali ( KEYNOTE-024 ) e per pazienti precedentemente trattati con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 ( TPS dell'1% o valore superiore ) e che hanno ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico ( KEYNOTE-010 ).
L'approvazione era basata sui dati di KEYNOTE-189, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, a controllo attivo, in doppio cieco.
I principali criteri di ammissibilità erano: tumore NSCLC non-squamoso metastatico, nessun precedente trattamento sistemico per il tumore NSCLC metastatico, e nessuna aberrazione genomica di EGFR o di ALK delle cellule tumorali.
Non erano eleggibili i pazienti con malattia autoimmune che necessitavano di terapia sistemica entro due anni di trattamento; una condizione medica che ha richiesto l'immunosoppressione; o che avevano ricevuto più di 30 Gy di radiazioni toraciche nelle precedenti 26 settimane.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Pembrolizumab 200 mg, Cisplatino o Carboplatino e Pemetrexed per via endovenosa ogni tre settimane per quattro cicli, seguiti da Pembrolizumab 200 mg per un massimo di 24 mesi e Pemetrexed ogni tre settimane ( n = 410 ); oppure placebo con Cisplatino o Carboplatino e Pemetrexed per via endovenosa ogni tre settimane per quattro cicli seguiti da Pemetrexed ogni tre settimane ( n = 206 ).
Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile, o a un massimo di 24 mesi.
Per i pazienti che hanno completato 24 mesi di terapia o hanno avuto una risposta completa, il trattamento con Pembrolizumab potrebbe essere re-iniziato per la progressione della malattia, e somministrato per un ulteriore anno.
Le misure primarie di outcome di efficacia erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), valutata dalla revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) utilizzando i criteri RECIST v1.1 ( modificati per un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo ).
Le misure secondarie di outcome di efficacia erano il tasso di risposta globale ( ORR ) e la durata della risposta ( DOR ).
I pazienti trattati con placebo e chemioterapia che hanno manifestato la progressione della malattia potevano passare a ricevere Pembrolizumab in monoterapia.
In KEYNOTE-189, c'è stato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione per i pazienti randomizzati a Pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia con Pemetrexed e Platino rispetto alla chemioterapia con Pemetrexed e Platino da sola, con una riduzione del rischio di morte del 51% ( HR=0.49 [ IC 95%, 0.38-0.64 ], p inferiore a 0.00001 ) e riduzione del 48% nel rischio di progressione o morte ( HR = 0.52 [ IC 95%, 0.43-0.64 ]; p inferiore a 0.00001 ).
Il tasso di risposta globale era del 48% ( IC 95%, 43-53 ) per i pazienti randomizzati a Pembrolizumab in combinazione con chemioterapia a base di Pemetrexed e Platino rispetto al 19% ( 95% CI, 14-25 ) per i pazienti randomizzati alla sola chemioterapia con Pemetrexed e Platino ( p inferiore a 0.0001 ).
La durata mediana della risposta per i pazienti randomizzati a ricevere Pembrolizumab in associazione a chemioterapia con Pemetrexed e Platino è stata di 11.2 mesi ( intervallo da 1.1 a 18.0 mesi ) rispetto a 7.8 mesi ( intervallo da 2.1 a 16.4 mesi ) per i pazienti randomizzati a ricevere solo chemioterapia con Pemetrexed e Platino.
La sicurezza di Pembrolizumab in associazione a chemioterapia con Pemetrexed e Platino è stata valutata in 488 pazienti con tumore NSCLC non-squamoso trattati con 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg di Pembrolizumab ogni tre settimane, in due studi clinici ( KEYNOTE-189 e KEYNOTE-021 ).
In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state: nausea ( 47% ), anemia ( 37% ), affaticamento ( 38% ), neutropenia ( 22% ), diminuzione dell'appetito ( 21% ), diarrea ( 20% ) e vomito ( 19% ).
Le incidenze di reazioni avverse di grado 3-5 sono state del 47% per la terapia combinata di Pembrolizumab e il 37% per la sola chemioterapia.
Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando in tal modo i linfociti T che possono colpire sia le cellule tumorali sia le cellule sane. ( Xagena2018 )
Fonte: Merck / MSD, 2018
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