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Approvato Givlaari nell'Unione Europea per il trattamento degli adulti e adolescenti affetti da porfiria epatica acuta


La Commissione europea ha concesso l’autorizzazione per l’immissione in commercio per Givlaari ( Givosiran ), un’iniezione per uso sottocutaneo mirata all’acido aminolevulinico sintasi 1 ( ALAS1 ) per il trattamento della porfiria epatica acuta ( AHP ) in adulti e adolescenti di età pari e superiore a 12 anni.

La porfiria epatica acuta è una condizione rarissima che provoca attacchi debilitanti di dolore addominale, vomito e convulsioni di grave entità che possono essere potenzialmente letali a causa della possibilità di paresi parziale o completa e arresto respiratorio durante gli attacchi.
Molti pazienti accusano inoltre sintomi cronici, tra cui dolore, che persistono tra un attacco e l’altro.

L’autorizzazione all’immissione in commercio si è basata sui dati di ENVISION, uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, globale, in doppio cieco, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Givosiran nei pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta.
L’endpoint primario era la riduzione del tasso annuo di attacchi di porfiria compositi rispetto al placebo, ossia degli attacchi che hanno reso necessario un ricovero, assistenza medica urgente o la somministrazione endovenosa di Emina a domicilio in pazienti con porfiria acuta intermittente ( AIP, il sottotipo di AHP più comune ) nell’arco di 6 mesi.
Nello studio sono stati arruolati 94 pazienti affetti da AHP presso 36 centri sperimentali dislocati in 18 Paesi del mondo. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a Givosiran oppure al placebo, con Givosiran somministrato per via sottocutanea alla dose di 2.5 mg/kg al mese.
Al termine del trattamento nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti idonei ( 99% ) sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto ( OLE ) ENVISION per ricevere Givosiran su base continua.

Nello studio, Givosiran ha dimostrato una riduzione del 74% del tasso composito annuo di attacchi di porfiria nei pazienti con porfiria acuta intermittente, rispetto al placebo.
Il 50% dei pazienti trattati con Givosiran non hanno avuto attacchi durante il periodo di trattamento di 6 mesi rispetto al 16.3% dei pazienti trattati con il placebo.
Il peggior dolore riferito quotidianamente dai pazienti era significativamente migliorato con la terapia con Givosiran rispetto a quella con il placebo nei pazienti con porfiria acuta intermittente ( p inferiore a 0.05 ).
Givosiran ha ridotto l’uso di Emina, i livelli di acido δ-aminolevulinico (ALA) urinario e di porfobilinogeno ( PBG ) urinario.
Una percentuale maggiore di pazienti trattati con Givosiran ha riferito miglioramenti a livello di salute, dolore e funzionamento quotidiano generali rispetto al placebo.
Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente e che sono state riferite dai pazienti trattati con Givosiran sono le reazioni in sede di iniezione ( 36% ), la nausea ( 32.4% ) e la stanchezza ( 22.5% ).
Altre reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Givosiran ( verificatesi nel 10% o più con maggiore frequenza rispetto al placebo ) comprendono aumento delle transaminasi, eruzione cutanea e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare.

Givlaari è un farmaco basato sulla tecnologia RNAi ( interferenza del RNA ) con target specifico per l’ALAS1 ( acido amminolevulinico sintasi 1 ) per il trattamento degli adulti affetti da porfiria epatica acuta.
Nello studio pilota, Givosiran aveva dimostrato di ridurre significativamente il tasso di attacchi di porfiria che richiedevano ricoveri, visite mediche urgenti o la somministrazione endovenosa di Emina a domicilio rispetto al placebo.
Givosiran è somministrato mediante iniezione sottocutanea una volta al mese e la dose dipende dal peso corporeo effettivo. Inoltre, deve essere somministrato da un operatore sanitario.
Givosiran funziona riducendo specificamente i livelli elevati dell’RNA messaggero ( mRNA ) dell’ALAS1 ( acido amminolevulinico sintasi 1 ), con la conseguente riduzione dei precursori neurotossici associati agli attacchi e ad altre manifestazioni della porfiria epatica acuta. ( Xagena2020 )

Fonte: Alnylam, 2020

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