La Commissione Europea ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ), una terapia anti-PD-1, per il trattamento del melanoma avanzato, non-operabile o metastatico, negli adulti.
L'approvazione della Commissione Europea si basa su dati provenienti da tre studi clinici condotti in più di 1.500 pazienti con melanoma avanzato di prima linea e precedentemente trattati.
Keytruda ha ricevuto l'approvazione dalla Commissione Europea sulla base degli studi di fase 3 che hanno dimostrato che Pembrolizumab è la prima e unica terapia anti-PD-1 ad offrire un beneficio, in termini di sopravvivenza, statisticamente superiore rispetto a Ipilimumab ( Yervoy ), l'attuale standard di cura per il melanoma avanzato.
La dose approvata di Keytruda è di 2 mg/kg ogni tre settimane.
Studi KEYNOTE-001, 002 e 006
L'approvazione della Commissione Europea si basa sui dati provenienti dai tre studi KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006 che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Pembrolizumab nei pazienti con melanoma avanzato, attraverso le linee di trattamento, fattori prognostici, le caratteristiche del tumore e lo stato mutazionale di BRAF.
KEYNOTE-001, a tutt’oggi il più grande studio di fase 1b su un anticorpo anti-PD-1, è uno studio in aperto a singolo braccio con Pembrolizumab ( 2 mg/kg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane ) che ha incluso pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati con Ipilimumab ( e, se presente mutazione BRAF V600, con un inibitore BRAF o MEK ) e pazienti naive a Ipilimumab.
In due coorti di pazienti con melanoma avanzato in cui si sono confrontate le dosi di Pembrolizumab, dei 140 pazienti che hanno ricevuto la dose di 2 mg/kg ogni tre settimane, il tasso di risposta globale ( ORR ) ( endpoint primario ) per Pembrolizumab è stato del 33% nei pazienti naive a Ipilimumab ( 95% CI, 21, 48 ) ( n=51 ) e del 25% nei pazienti precedentemente trattati con Ipilimumab ( 95% CI, 16, 35 ) ( n=89 ).
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e la durata della risposta per RECIST v1.1. I risultati sono stati simili tra i due gruppi con differente dosaggio.
KEYNOTE-002 è uno studio di fase 2, multi-centrico e randomizzato con Pembrolizumab ( 2 mg/kg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane ) in confronto a chemioterapia in 540 pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati con Ipilimumab e, se BRAF V600 positivi, con un inibitore di BRAF e MEK. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.
Entrambe le dosi di Pembrolizumab valutate a livello di sopravvivenza libera da progressione sono risultate superiori rispetto alla chemioterapia sia a 6 mesi sia a 9 mesi, con tassi di sopravvivenza libera da progressione di 34 e 24%, rispettivamente, per la dose di 2 mg/kg ( 95% CI, 0.57 [ 0.45, 0.73] ) ( n=180 ) e di 38 e 29% per la dose di 10 mg/kg ( 95% CI, 0.50 [ 0.39, 0.64 ] ) ( n=181 ), rispetto al 16 e l'8% con la chemioterapia ( n=179 ).
I dati relativi a sopravvivenza globale non erano disponibili al momento dell'analisi. Gli endpoint secondari erano ORR e durata della risposta per RECIST v1.1.
KEYNOTE-006 è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato con Pembrolizumab ( 10 mg/kg ogni due o tre settimane ) in confronto a Ipilimumab in 834 pazienti con melanoma avanzato.
Nell'analisi ad interim pianificata degli endpoint co-primari, Pembrolizumab ha dimostrato valori di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale superiori rispetto a Ipilimumab. La stima dei tassi di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi e a 9 per Pembrolizumab è stata del 47 e 40%, rispettivamente, per il gruppo con trattamento ogni 2 settimane ( 95% CI, 0.58 [ 0.46, 0.72 ], p inferiore a 0.00001 ) ( n=279 ) e del 46 e 42% per il gruppo a 3 settimane ( 95% CI, 0.58 [ 0.47, 0.72 ], p inferiore a 0.00001 ) ( n=277 ), rispetto al 27 e 16% per Ipilimumab ( n=278 ).
Il dato di sopravvivenza globale a un anno per Pembrolizumab è stato del 74% ( gruppo 2 settimane ) ( 95% CI, 0,63 [ 0.47, 0.83 ], p = 0.00052 ) e del 68% ( gruppo 3 settimane ) ( 95% CI, 0.69 [ 0.52, 0.90 ], p = 0.00358 ), rispetto al 58% per Ipilimumab. Il rischio di morte è stato ridotto del 31% per i pazienti trattati con Pembrolizumab nel gruppo di 3 settimane ( hazard ratio, HR=0.69 ) e del 37% nel gruppo di 2 settimane ( HR=0.63 ). Gli endpoint secondari erano ORR e durata della risposta per RECIST v1.1.
L'analisi della sicurezza che ha supportato l'approvazione europea di Pembrolizumab si è basata su 1.012 pazienti con melanoma avanzato a tre dosaggi di trattamento ( 2 mg/kg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane ) negli studi combinati KEYNOTE-001 e KEYNOTE-002.
Le reazioni avverse più comuni ( maggiori di 10% ) con Pembrolizumab sono state diarrea ( 15% ), nausea ( 12% ), prurito ( 25% ), rash ( 25% ), artralgia ( 13% ) e fatica ( 33% ).
La maggior parte delle reazioni avverse riportate erano di grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state quelle immuno-correlate e legate all'infusione.
Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra il PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2. Legandosi al recettore PD-1 e bloccando l'interazione tra ligandi e recettore, Pembrolizumab è in grado di ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali. ( Xagena2015 )
Fonte: Merck & Co, 2015
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