La Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha approvato la combinazione di Keytruda ( Pembrolizumab ), una terapia anti-PD-1, più Lenvima ( Lenvatinib ), l'inibitore multi- tirosin chinasi, disponibile per via orale, per il trattamento dei pazienti con carcinoma dell'endometrio che non è ad alta instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ) o deficit di riparazione del mismatch ( dMMR ), che hanno una progressione della malattia a seguito di una precedente terapia sistemica in qualsiasi contesto e non sono candidati per la chirurgia curativa o la radioterapia.
L'approvazione per questa popolazione si basa sui risultati dello studio registrativo di fase 3 KEYNOTE-775 / Study 309, in cui Pembrolizumab più Lenvatinib ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza globale ( OS ), riducendo il rischio di morte del 32% ( hazard ratio, HR=0.68 [ IC 95%, 0.56-0.84 ]; p=0.0001 ) e sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), riducendo il rischio di progressione della malattia o morte del 40% ( HR=0.60 [ IC 95%, 0.50- 0.72 ]; p inferiore a 0.0001 ), rispetto alla chemioterapia ( Doxorubicina o Paclitaxel a scelta dello sperimentatore ).
La combinazione Pembrolizumab più Lenvatinib ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta obiettiva ( ORR ), con un tasso ORR del 30% ( IC 95%, 26-36 ) rispetto al 15% ( IC 95%, 12-19 ) per i pazienti che hanno ricevuto Doxorubicina o Paclitaxel a scelta dello sperimentatore, oltre a un tasso di risposta completa del 5% per Pembrolizumab più Lenvatinib contro il 3% per Doxorubicina o Paclitaxel, e un tasso di risposta parziale del 25% versus 13%, rispettivamente.
L'approvazione si è basata sui dati di KEYNOTE-775 / Study 309 che ha arruolato 827 pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato che erano stati precedentemente trattati con almeno un precedente regime chemioterapico a base di Platino in qualsiasi contesto, inclusi i contesti neoadiuvante e adiuvante.
Non erano ammessi i pazienti con sarcoma stromale endometriale, incluso il carcinosarcoma, o i pazienti con malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l'immunosoppressione.
I pazienti con carcinoma endometriale in assenza di MSI-H o dMMR sono stati stratificati per performance status ECOG, regione geografica e storia di radiazioni pelviche.
I pazienti sono stati randomizzati ( rapporto 1:1 ) a uno dei seguenti bracci di trattamento:
Pembrolizumab ( 200 mg per via endovenosa [ IV ] ogni tre settimane ) in associazione con Lenvatinib ( 20 mg per via orale una volta al giorno ); o a scelta dello sperimentatore, Doxorubicina ( 60 mg/m2 ogni tre settimane ) o Paclitaxel ( 80 mg/m2 somministrato settimanalmente, tre settimane on / una settimana off ).
Il trattamento con Pembrolizumab più Lenvatinib è continuato fino a progressione della malattia definita dai criteri RECIST v1.1, su valutazione BICR ( revisione centrale indipendente in cieco ), tossicità inaccettabile, o per Pembrolizumab, un massimo di 24 mesi.
Il trattamento è stato consentito oltre la progressione della malattia definita dai criteri RECIST v1.1 se lo sperimentatore del trattamento riteneva che il paziente potesse trarre beneficio clinico e il trattamento fosse tollerato.
La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 8 settimane.
Le principali misure di esito di efficacia erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, valutate da BICR secondo i criteri RECIST v1.1, modificati per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo.
Ulteriori misure di esito di efficacia hanno incluso il tasso ORR e la durata della risposta ( DOR ), su valutazione di BICR.
Tra i 697 pazienti senza dMMR, 346 pazienti sono stati randomizzati a Pembrolizumab più Lenvatinib e 351 pazienti sono stati randomizzati, secondo lo sperimentatore, a Doxorubicina ( n=254 ) o Paclitaxel ( n=97 ).
Le caratteristiche della popolazione non-dMMR erano: età media di 65 anni ( intervallo: da 30 a 86 ), 52% di età pari o superiore a 65 anni; 62% bianchi, 22% asiatici e 3% neri; 60% ECOG PS di 0 e 40% ECOG PS di 1.
I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide ( 55% ), sieroso ( 30% ), carcinoma a cellule chiare ( 7% ), misto ( 4% ) e altro ( 3% ).
Tutti e 697 i pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per il carcinoma dell'endometrio: il 67% una, il 30% due e il 3% aveva avuto tre o più precedenti terapie sistemiche.
Il 37% dei pazienti aveva ricevuto solo una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante.
Le reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto e possono interessare più di un sistema corporeo contemporaneamente.
Le reazioni avverse immuno-mediate possono verificarsi in qualsiasi momento durante o dopo il trattamento con Pembrolizumab, tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite, reazioni dermatologiche, rigetto del trapianto di organi solidi e complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
L'identificazione precoce e la gestione delle reazioni avverse immuno-mediate sono essenziali per garantire un uso sicuro di Pembrolizumab.
In base alla gravità della reazione avversa, Pembrolizumab deve essere sospeso o eliminato in modo permanente, con somministrazione di corticosteroidi se appropriati.
Pembrolizumab può anche causare reazioni correlate all'infusione gravi o pericolose per la vita.
In base al suo meccanismo d'azione, Pembrolizumab può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta.
Con Lenvatinib possono verificarsi reazioni avverse, alcune delle quali possono essere gravi o fatali, tra cui ipertensione, disfunzione cardiaca, eventi tromboembolici arteriosi, epatotossicità, insufficienza o compromissione renale, proteinuria, diarrea, formazione di fistole e perforazione gastrointestinale, prolungamento dell'intervallo QT, ipocalcemia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, eventi emorragici, compromissione della soppressione dell'ormone stimolante la tiroide / disfunzione della tiroide, compromissione della guarigione delle ferite e osteonecrosi della mandibola.
In base al tipo e/o alla gravità della reazione avversa, il dosaggio di Lenvatinib può essere ridotto o il farmaco può essere sospeso.
Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sulla riproduzione animale, Lenvatinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne con potenziale riproduttivo devono essere avvisate di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. ( Xagena2021 )
Fonte: Merck, 2021
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