La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ), una terapia anti-PD-1, in associazione con Carboplatino e Paclitaxel o nab-Paclitaxel, per il trattamento di prima linea dei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule squamoso ( NSCLC ) metastatico, basato sui risultati dello studio KEYNOTE-407.
Nello studio registrativo di fase 3 dei pazienti indipendentemente dallo stato di espressione del tumore PD-L1, Pembrolizumab in combinazione con chemioterapia ( Carboplatino e Paclitaxel o nab-Paclitaxel ) ha migliorato significativamente la sopravvivenza generale ( OS ), riducendo il rischio di mortalità del 36% rispetto alla sola chemioterapia ( hazard rate, HR=0.64 [ IC 95%, 0.49, 0.85 ]; p = 0.0017 ).
Reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o ad esito fatale, possono verificarsi con il trattamento a base di Keytruda, tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite, gravi reazioni cutanee, rigetto del trapianto di organi solidi e complicanze del trapianto di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) allogeniche.
In base alla gravità della reazione avversa, Keytruda deve essere sospeso o interrotto e i corticosteroidi devono essere somministrati, se necessario.
Keytruda può anche causare reazioni gravi o potenzialmente letali correlate all'infusione.
Basato sul suo meccanismo d'azione, Keytruda può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta.
L'approvazione si è basata sui dati di KEYNOTE-407, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo.
I criteri chiave di ammissibilità per questo studio erano tumore NSCLC squamoso, metastatico, indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali, e nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica.
Non erano eleggibili i pazienti con malattia autoimmune che necessitavano di terapia sistemica entro due anni di trattamento; una condizione medica che ha richiesto l'immunosoppressione; o che avevano ricevuto più di 30 Gy di radiazioni a livello toracico nelle precedenti 26 settimane.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Pembrolizumab 200 mg e Carboplatino ogni tre settimane per quattro cicli, più Paclitaxel ogni tre settimane per quattro cicli o nab-Paclitaxel nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di tre settimane per quattro cicli, seguiti da Pembrolizumab 200 mg ogni tre settimane; oppure placebo e Carboplatino ogni tre settimane per quattro cicli, più Paclitaxel ogni tre settimane per quattro cicli o nab-Paclitaxel nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di tre settimane per quattro cicli, seguiti da placebo ogni tre settimane.
Il trattamento con Pembrolizumab o placebo è continuato fino a progressione della malattia, a tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi.
Ai pazienti nel braccio placebo è stato offerto Pembrolizumab come singolo agente al momento della progressione della malattia.
Le misure primarie di outcome di efficacia erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) utilizzando RECIST v1.1, modificato per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo.
Una misura aggiuntiva di efficacia era la durata della risposta.
In KEYNOTE-407, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza generale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta obiettiva in pazienti randomizzati a Pembrolizumab in associazione a Carboplatino e Paclitaxel o nab-Paclitaxel rispetto a pazienti randomizzati a placebo con Carboplatino e Paclitaxel o nab-Paclitaxel.
In KEYNOTE-407, i dati di sicurezza erano disponibili per i primi 203 pazienti che hanno ricevuto Pembrolizumab e chemioterapia ( n=101 ) oppure placebo e chemioterapia ( n=102 ).
La sicurezza di Pembrolizumab in associazione con Carboplatino e Paclitaxel o nab-Paclitaxel è stata studiata in 101 pazienti alla prima analisi ad interim di KEYNOTE-407.
Il trattamento con Pembrolizumab è stato interrotto per reazioni avverse nel 15% dei pazienti.
Nel 43% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse che hanno portato alla sospensione di Pembrolizumab; il più comune effetto ( 2% o superiore ) era la trombocitopenia ( 20% ) e la neutropenia ( 11% ), l'anemia ( 6% ), l'astenia ( 2% ) e la diarrea ( 2% ).
Le reazioni avverse gravi più frequenti ( 2% o superiore ) sono state: neutropenia febbrile ( 6% ), polmonite ( 6% ) e infezione del tratto urinario ( 3% ).
Le reazioni avverse più comuni ( 20% o superiore ) con Pembrolizumab in combinazione con chemioterapia sono state: affaticamento / astenia, nausea, stitichezza, diarrea, diminuzione dell'appetito, rash, vomito, tosse, dispnea, piressia, alopecia e neuropatia periferica.
Keytruda è una terapia anti-PD-1 che agisce aumentando la capacità del sistema immunitario a rilevare a combattere le cellule tumorali.
Keytruda è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T che possono influenzare sia le cellule tumorali sia le cellule sane. ( Xagena2018 )
Fonte: Merck ( MSD ), 2018
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