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Ibrance, un inibitore CDK 4/6, per il trattamento del carcinoma alla mammella metastatico HR+/HER2, approvato nell’Unione Europea


La Commissione Europea ( CE ) ha approvato Ibrance ( Palbociclib ) per il trattamento di donne con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato positivo al recettore ormonale e negativo al recettore di tipo 2 del fattore di crescita dell’epidermide umano ( HR+/HER2- ).
Ibrance è stato approvato per l’utilizzo in combinazione con un inibitore dell'aromatasi. L'approvazione riguarda anche l'uso di Ibrance in combinazione con Fulvestrant in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina.

Ibrance è il primo farmaco che agisce inibendo le chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 ( CDK 4/6 ) a essere approvato in Europa. È anche il primo nuovo farmaco, da 10 anni a questa parte, a essere approvato per il trattamento di prima linea delle donne con questo tipo di carcinoma mammario metastatico.
Le donne con carcinoma alla mammella metastatico HR+/HER2- rappresentano circa il 60% di tutti i casi di cancro al seno metastatico.

L'approvazione europea si basa sui risultati degli studi PALOMA: studio di fase 2 PALOMA-1 in donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico positivo ER+/HER2- che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per la loro malattia avanzata; studio di fase 3 PALOMA-2 effettuato nella stessa popolazione di pazienti e lo studio di fase 3 PALOMA-3 in donne con tumore al seno metastatico HR+/HER2- in progressione dopo una precedente terapia endocrina.
Tutti e tre gli studi randomizzati hanno dimostrato che Palbociclib in combinazione con una terapia endocrina prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione, rispetto alla sola terapia endocrina o alla terapia endocrina con placebo.

Il tumore alla mammella è il tumore invasivo più comune tra le donne in Europa, con più di 464.200 nuovi casi e 131.260 decessi ogni anno.
Fino al 30% delle donne diagnosticate e trattate per carcinoma mammario in fase iniziale svilupperà un cancro al seno metastatico.

Lo studio PALOMA-3 ha messo in evidenza che le pazienti trattate con una terapia antiormonale, come Fulvestrant ( Faslodex ), se trattate con Palbociclib in aggiunta presentavano un miglioramento dei parametri con una riduzione del rischio di ripresa di malattia di oltre il 50% e con una tollerabilità buona.

Anche in prima linea in associazione ai farmaci antiormonali come gli inibitori delle aromatasi, Palbociclib si è dimostrato efficace nel ridurre la probabilità di una ripresa di malattia ( studio PALOMA-2 ).

L'efficacia della inibizione delle CDK 4/6 sia in prima linea sia in seconda linea di trattamento permettono di prolungare il controllo di malattia.

Studi clinici registrativi

PALOMA-1

Lo studio clinico di fase 2 PALOMA-1 ha valutato Palbociclib in combinazione con Letrozolo ( Femara ) rispetto al solo Letrozolo come terapia iniziale o di prima linea in 165 donne in post-menopausa con tumore alla mammella ER+/HER2- avanzato, che non avevano precedentemente ricevuto trattamento sistemico per la loro malattia in stadio avanzato.
La combinazione di Palbociclib con Letrozolo ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione rispetto a Letrozolo da solo ( hazard ratio, HR=0.488 [ IC 95%: 0.319-0.748 ] ), con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 20.2 mesi ( IC 95%: 13.8-27.05 ) nel braccio trattato con Palbociclib rispetto a 10.2 mesi ( IC 95%: 5.7-12.6 ) nelle donne trattate con Letrozolo da solo.
Gli eventi avversi più comuni ( maggiori o uguali a 20% ) di qualsiasi grado riportati nei pazienti trattati con Palbociclib più Letrozolo rispetto al solo Letrozolo comprendevano: neutropenia ( 75% contro 5% ), leucopenia ( 43% contro 3% ), affaticamento ( 41% contro 23% ), anemia ( 35% contro 7% ), infezioni del tratto respiratorio superiore ( 31% contro 18% ), nausea ( 25% contro 13% ), stomatite ( 25% contro 7% ), alopecia ( 22% contro 3% ) e diarrea ( 21% contro 10% ).

PALOMA-2

Lo studio di fase 3 PALOMA-2 ha valutato Palbociclib in combinazione con Letrozolo rispetto a Letrozolo con placebo come trattamento di prima linea in 666 donne in post-menopausa con tumore al seno metastatico ER+/HER2-, stessa popolazione di pazienti dello studio PALOMA-1.
La combinazione di Palbociclib più Letrozolo ha determinato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione ( HR= 0.58 [ IC 95%: 0.46-0.72 ], P inferiore a 0.000001 ), con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 24.8 mesi rispetto ai 14.5 mesi delle pazienti trattate con Letrozolo più placebo.
Gli eventi avversi più comuni ( maggiore o uguale a 20% ) di qualsiasi grado riportati nei pazienti trattati con Palbociclib più Letrozolo rispetto a Letrozolo più placebo comprendevano: neutropenia ( 79.5% contro 6.3% ), affaticamento ( 37.4% contro 27.5% ), nausea ( 35.1% contro 26.1% ), artralgia ( 33.3% contro 33.8% ) e alopecia ( 32.9% contro 15.8% ).

PALOMA-3

Lo studio clinico di fase 3 PALOMA-3 ha valutato Palbociclib in combinazione con Fulvestrant rispetto a placebo con Fulvestrant in 521 donne con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, indipendentemente dallo stato di menopausa, la cui malattia è progredita durante o dopo una precedente terapia endocrina.
La combinazione di Palbociclib più Fulvestrant ha dimostrato un miglioramento importante nella sopravvivenza libera da progressione rispetto a Fulvestrant più placebo ( HR=0.461 [ IC 95%: 0.360-0.591 ), P inferiore a 0.0001 ), con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9.5 mesi ( IC 95%: 9.2-11.0 ) nel braccio trattato con Palbociclib rispetto a 4.6 mesi ( IC 95%: 3.5-5.6 ) nelle donne trattate con placebo più Fulvestrant.
Gli eventi avversi più comuni ( maggiori o uguali a 20% ) di qualsiasi grado riportati in PALOMA-3 di Palbociclib più Fulvestrant rispetto a placebo più Fulvestrant comprendevano: neutropenia ( 83% contro 4% ), leucopenia ( 53% contro 5% ), infezioni ( 47% contro 31% ), affaticamento ( 41% contro 29 ), nausea ( 34% contro 28% ), anemia ( 30% contro 13% ), stomatite ( 28% contro 13% ), mal di testa ( 26% contro 20% ), diarrea ( 24% contro 19% ), trombocitopenia ( 23% contro 0% ) e stitichezza ( 20% contro 16% ). ( Xagena2016 )

Fonte: Pfizer, 2016

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