La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Kesimpta ( Ofatumumab, precedentemente OMB157 ) come iniezione per uso sottocutaneo per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla ( RMS ), per includere la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante-remittente e malattia secondaria progressiva, negli adulti.
Kesimpta è una terapia mirata alle cellule B, che ha dimostrato un'efficacia superiore con un profilo di sicurezza simile rispetto a Teriflunomide ed è una opzione di trattamento di prima scelta per i pazienti con sclerosi multipla recidivante.
Kesimpta è la prima terapia diretta alle cellule B che può essere auto-somministrata una volta al mese a casa tramite la penna ( autoiniettore ) Sensoready.
Ofatumumab è stato approvato per la prima volta dalla FDA nel 2009 per il trattamento della leucemia linfatica cronica ( LLC ) come infusione endovenosa con una dose elevata, somministrata da un operatore sanitario.
L'approvazione di Kesimpta si basa sui risultati degli studi di fase III ASCLEPIOS I e II, in cui Kesimpta ha dimostrato la superiorità rispetto a Teriflunomide nel ridurre significativamente il tasso di recidiva annualizzato ( ARR, endpoint primario ), progressione della disabilità confermata ( CDP ) a 3 mesi, e il numero di lesioni in T1 captanti il Gadolinio ( Gd+ ) e lesioni nuove o in espansione T2.
I risultati di questi due studi sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).
ASCLEPIOS I e II sono studi di fase III gemelli, disegno identico, di durata flessibile ( fino a 30 mesi ), in doppio cieco, randomizzati, multicentrici che hanno valutato la sicurezza e l'efficacia delle iniezioni sottocutanee mensili di Kesimpta 20 mg rispetto a Teriflunomide 14 mg compresse per via orale una volta al giorno negli adulti con sclerosi multipla recidivante.
Gli studi ASCLEPIOS I e II hanno arruolato 1.882 pazienti con sclerosi multipla, di età compresa tra 18 e 55 anni, con un punteggio EDSS ( Expanded Disability Status Scale ) compreso tra 0 e 5.5.
Gli studi sono stati condotti in oltre 350 siti in 37 Paesi.
Kesimpta ha dimostrato una significativa riduzione del tasso ARR del 51% ( 0.11 vs 0.22 ) e del 59% ( 0.10 vs 0,25 ) rispetto a Teriflunomide ( P inferiore a 0.001 in entrambi gli studi ) in ASCLEPIOS I e II, rispettivamente ( endpoint primario ).
Kesimpta ha anche mostrato una riduzione del rischio relativo del 34.4% ( P = 0.002 ) nella progressione della disabilità confermata a 3 mesi rispetto a Teriflunomide in una meta-analisi pre-specificata, come definito in ASCLEPIOS.
Il trattamento con Kesimpta ha prodotto una riduzione significativa del numero medio sia delle lesioni in T1 Gd+ ( riduzione relativa del 98% e 94% in ASCLEPIOS I e II, rispettivamente, entrambi P inferiore a 0.001 ) sia delle lesioni in T2 nuove o ingrandite ( riduzione relativa dell'82% e dell'85% in ASCLEPIOS I e II, rispettivamente, entrambe P inferiore a 0.001 ) versus Teriflunomide.
Kesimpta ha presentato un profilo di sicurezza simile a Teriflunomide, con frequenza di infezioni gravi e di tumori senza differenze in entrambi i gruppi di trattamento.
L'infezione del tratto respiratorio superiore, la cefalea, le reazioni correlate all'iniezione e le reazioni locali al sito di iniezione sono state le reazioni avverse osservate più comunemente con Kesimpta ( incidenza superiore al 10% ).
Un'analisi post hoc separata ha dimostrato che Kesimpta può arrestare l'attività di nuova malattia nei pazienti con sclerosi multipla recidivante.
La probabilità di non-raggiungere alcuna evidenza di attività di malattia ( NEDA-3; nessuna ricaduta, nessuna lesione alla risonanza magnetica per immagini [ MRI ] e nessun peggioramento della disabilità combinata ) con Ofatumumab, rispetto a Teriflunomide, è risultata più di 3 volte elevata nei mesi 0-12 ( 47.0% vs 24.5%; P inferiore a 0.001 ) e più di 8 volte superiore nei mesi 12-24 ( 87.8% vs 48.2%; P inferiore a 0.001).
Lo studio APLIOS è uno studio di bioequivalenza di fase II di 12 settimane, in aperto, che aveva come obiettivo quello di determinare l'inizio della deplezione delle cellule B con iniezioni mensili sottocutanee di Kesimpta, e la bioequivalenza della somministrazione sottocutanea di Kesimpta tramite una siringa preriempita ( come impiegato in ASCLEPIOS I e II ) e una penna Sensoready in pazienti con sclerosi multipla recidivante.
I pazienti sono stati randomizzati in base al dispositivo di iniezione e al sito ( addome e coscia ).
La deplezione delle cellule B è stata misurata nove volte in 12 settimane e la conta delle lesioni captanti il Gadolinio è stata valutata al basale e alle settimane 4, 8 e 12.
Indipendentemente dal dispositivo o dal sito di iniezione, le iniezioni mensili sottocutanee di Kesimpta 20 mg hanno provocato una deplezione rapida, quasi completa e prolungata delle cellule B; la proporzione di pazienti con concentrazioni di cellule B inferiori a 10 cellule/μL è risultata superiore al 65% dopo la prima iniezione entro il giorno 7, 94% alla settimana 4 e si è mantenuta superiore al 95% dopo le iniezioni.
Il trattamento con Kesimpta ha ridotto il numero medio di lesioni Gd+ dal basale ( 1.5 ) a 0.8, 0.3 e 0.1 rispettivamente entro le settimane 4, 8 e 12; la proporzione di pazienti privi di lesioni Gd+ nei punti temporali corrispondenti è stata rispettivamente pari a 66.5%, 86.7% e 94.1%.
Le dosi iniziali di carico di Kesimpta vengono somministrate alle settimane 0, 1 e 2, con la prima iniezione eseguita sotto la guida di un operatore sanitario.
Come dimostrato negli studi preclinici, si ritiene che Kesimpta agisca legandosi a un epitopo distinto sulla molecola CD20 che induce una potente lisi e deplezione delle cellule B.
Il meccanismo d'azione selettivo e la somministrazione sottocutanea di Kesimpta consente un rilascio preciso ai linfonodi, dove è necessaria la deplezione delle cellule B, e studi preclinici hanno dimostrato che può preservare le cellule B nella milza.
La somministrazione una volta al mese di Kesimpta consente inoltre una più rapida deplezione dei linfociti B.
La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale caratterizzata da distruzione della mielina e danno assonale nel cervello, nei nervi ottici e nel midollo spinale.
La sclerosi multipla, che colpisce circa 2.3 milioni di persone in tutto il mondo, può essere caratterizzata in quattro tipi principali: sindrome clinicamente isolata ( CIS ), sclerosi multipla recidivante-remittente ( RRMS ), sclerosi multipla secondaria progressiva ( SPMS ) e sclerosi multipla primaria progressiva ( PPMS ). Le varie forme di sclerosi multipla possono essere distinte in base al fatto che un paziente manifesti recidive ( attacchi infiammatori acuti chiaramente definiti da peggioramento della funzione neurologica ) e/o se manifesti una progressione del danno neurologico e della disabilità dall'esordio della malattia. ( Xagena2020 )
Fonte: Novartis, 2020
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