La Commissione Europea ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ) in monoterapia o in combinazione con chemioterapia a base di Platino e 5-FU ( Fluorouracile ) per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ( HNSCC ) metastatico o ricorrente, non-resecabile, ed espressione di PD-L1 ( punteggio composito positivo [ CPS ] maggiore o uguale a 1 ) sulle cellule tumorali.
L'approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III KEYNOTE-048, in cui Pembrolizumab in monoterapia ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale ( OS ) rispetto al regime standard EXTREME, che comprende Cetuximab con Carboplatino o Cisplatino più 5- Fluorouracile, in pazienti con tumori PD-L1-positivi ( hazard ratio, HR=0,74; IC 95%, 0,61-0,90; P = 0,00133 ).
Se utilizzato in combinazione con la chemioterapia, l'inibitore PD-1 ha portato a una riduzione del 35% del rischio di progressione della malattia o morte ( HR=0,65; IC 95%, 0,53-0,80; P = 0,00002 ).
Entrambi i miglioramenti della sopravvivenza globale sono stati osservati in pazienti i cui tumori hanno un'espressione di PD-L1 ( CPS maggiore o uguale a 1 ).
Nello studio in aperto, randomizzato, di fase III KEYNOTE-048, i ricercatori hanno valutato se Pembrolizumab potesse prolungare la sopravvivenza e rallentare la progressione della malattia rispetto al regime EXTREME ( chemioterapia a base di Platino con Cisplatino o Carboplatino, 5-Fluorouracile e Cetuximab ) nel setting ricorrente o metastatico.
Un totale di 882 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1:1 al trattamento standard EXTREME ( Cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m2 seguita da 250 mg/m2 a settimana, più Cisplatino a 100 mg/m2 o Carboplatino AUC 5 ogni 3 settimane più 5-Fluorouracile a 1000 mg/m2 al giorno dal giorno 1 al giorno 4 di ciascun ciclo di 3 settimane per un massimo di 6 cicli; n = 300 ); Pembrolizumab in monoterapia a 200 mg ogni 3 settimane per 2 anni ( n = 301 ); o una combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia a base di Platino con 5-Fluorouracile ( n = 281 ).
Il trattamento è stato somministrato fino a tossicità inaccettabile o a progressione della malattia.
I pazienti arruolati nello studio presentavano carcinoma a cellule squamose del cavo orale, dell'orofaringe, della laringe o dell'ipofaringe; non avevano ricevuto in precedenza chemioterapia o terapia sistemica per la loro malattia ricorrente o metastatica; e avevano un buon performance status ECOG con tessuto disponibile per il test PD-L1.
I pazienti sono stati stratificati per espressione di PD-L1, stato di p16 e performance status ECOG.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale nei pazienti con CPS PD-L1 20 o maggiore, 1 o maggiore, e in tutti i pazienti arruolati.
Per Pembrolizumab in monoterapia, i risultati nei pazienti con CPS PD-L1 maggiore o uguale a 1 hanno mostrato che la sopravvivenza globale mediana era di 12.3 mesi per i pazienti che avevano ricevuto Pembrolizumab ( n = 257 ) rispetto a 10.3 mesi per quelli che avevano ricevuto la terapia standard ( n = 255 ), portando a una riduzione del 26% del rischio di morte.
Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata rispettivamente di 3.2 mesi e 5.0 mesi ( HR=1.13; IC 95%, 0.94-1.36; P = 0,89580 ).
Anche con il regime in monoterapia, il tasso di risposta complessiva ( ORR ) era inferiore con Pembrolizumab al 19,1% rispetto al 35% con il regime EXTREME; i tassi di risposta completa ( CR ) e di risposta parziale ( PR ) sono stati del 5% e del 14% con Pembrolizumab e del 3% e del 32% con la terapia standard ( P = 1,0000 ).
La durata della risposta ( DoR ) con Pembrolizumab è stata di 23,4 mesi ed è stata di 4,5 mesi con il regime EXTREME; l'81% dei pazienti in trattamento con Pembrolizumab ha avuto una durata della risposta della durata di 6 mesi o più rispetto al 36% di quelli in trattamento standard.
La combinazione Pembrolizumab / chemioterapia ha dimostrato una sopravvivenza globale mediana di 13,6 mesi e 10,4 mesi con il regime Pembrolizumab ( n = 242 ) e il trattamento standard ( n = 235 ), rispettivamente, che ha portato a una riduzione del 35% del rischio di morte.
La sopravvivenza libera da progressione mediana era simile, a 5,1 mesi con Pembrolizumab / chemioterapia e 5,0 mesi con EXTREME ( HR=0,84; IC 95%, 0,69-1,02; P = 0,03697 ).
Il tasso di risposta complessiva è stato del 36% in entrambi i bracci; nel braccio Pembrolizumab, c'era una percentuale di risposta completa del 7% e una percentuale di risposta parziale del 30%. Il tasso di risposta completa e il tasso di risposta parziale con EXTREME è stato, invece, pari al 3% e al 33%.
Inoltre, la durata mediana della risposta è stata, rispettivamente, di 6,7 mesi e 4,3 mesi con Pembrolizumab / chemioterapia ed EXTREME. Il 54% dei pazienti trattati con Pembrolizumab aveva una durata di risposta maggiore o uguale a 6 mesi rispetto al 34% di quelli che avevano ricevuto il regime EXTREME. ( Xagena2019 )
Fonte: Merck ( MSD ), 2019
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