La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ) in combinazione con Inlyta ( Axitinib ) per il trattamento in prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule renali ( RCC ) in fase avanzata.
L'approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III KEYNOTE-426, che ha dimostrato che la combinazione come prima linea migliora significativamente i tassi di risposta generale ( ORR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) rispetto a Sunitinib ( Sutent ) nei pazienti con carcinoma avanzato a cellule renali.
Inoltre, i dati hanno mostrato che la combinazione Pembrolizumab e Axitinib ha portato a una riduzione del 47% del rischio di mortalità rispetto a Sunitinib ( hazard ratio, HR=0.53, IC 95%, 0.38-0.74; P inferiore a 0.0001 ).
Questa è la prima terapia anti-PD-1 che è stata approvata come parte di un regime di combinazione che ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva, rispetto a Sunitinib in questa popolazione di pazienti.
Nello studio KEYNOTE-426, in aperto, 861 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare di stadio IV di nuova diagnosi o recidivanti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Pembrolizumab al dosaggio di 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli più Axitinib a 5 mg per via orale due volte al giorno oppure Sunitinib a 50 mg per via orale una volta al giorno per le prime 4 settimane di ciascun ciclo di 6 settimane.
Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, a tossicità inaccettabile o nel caso di interruzione dello studio.
L'età media era di 62 anni; il 73% dei pazienti era di sesso maschile.
I pazienti sono stati stratificati in base alla regione geografica e al gruppo di rischio IMDC
( International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium ).
Gli endpoint coprimari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione; endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta ( DOR ), gli esiti riferiti dal paziente e la sicurezza.
Per essere idonei per l'arruolamento, i pazienti non dovevano essere stati n precedenza trattati in modo sistemico per malattia avanzata, avere uno stato di performance Karnofsky superiore o uguale a 70, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, campione di tumore per la valutazione dei biomarcatori e una adeguata funzione d'organo.
A un follow-up mediano di 12.8 mesi, i risultati hanno mostrato che la sopravvivenza mediana gobale non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.
La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) è stata di 15.1 mesi ( range, 12.6-17.7 ) per la combinazione Pembrolizumab e Axitinib e 11.1 mesi ( range, 8.7-12.5 ) con Sunitinib.
Con la combinazione, c'è stata una riduzione del 31% nel rischio di progressione della malattia ( HR=0.69, IC 95%, 0.57-0.84, P = 0.0001 ).
Le percentuali di sopravvivenza globale a 12 e 18 mesi erano più alte con Pembrolizumab e Axitinib rispetto a Sunitinib, 89.9% versus 78.3% e 82.3% versus 72.1%, rispettivamente.
I tassi di sopravvivenza libera a 12 mesi e a 18 mesi erano anche più alti con Pembrolizumab e Axitinib ( 59.6% e 41.1% ) rispetto a Sunitinib ( 46.4% e 32.9% ).
I benefici di sopravvivenza sono stati osservati indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 o dal gruppo a rischio.
Inoltre, il tasso di risposta globale è stato del 59.3% ( IC 95%, 54.5-63.9 ) con la combinazione e del 35.7% ( IC 95%, 31.1-40.4 ) con Sunitinib ( P inferiore a 0.0001 ).
La durata mediana di risposta non è stata raggiunta ( intervallo compreso tra 1.4 e 18.2 ) nel braccio Pembrolizumab / Axitinib, ed è stata di 15.2 mesi ( da 1.1 a 15.4 ) per Sunitinib.
Il trattamento è in corso nel 59.0% dei pazienti nel braccio immunoterapia / inibitori della tirosin-chinasi e nel 43.1% di quelli nel braccio Sunitinib.
Per quanto riguarda la sicurezza, l'incidenza di eventi avversi di qualsiasi grado è risultata paragonabile tra i due bracci ( 96.3% con la combinazione e 97.6% con Sunitinib ).
Le reazioni avverse di grado da 3 a 5 erano più alte con Pembrolizumab e Axitinib ( 62.9% ) rispetto a Sunitinib ( 58.3% ).
Lo 0.9% degli eventi avversi è risultato correlato a esito fatale nel braccio di combinazione contro l'1.6% nel braccio Sunitinib.
Il 25.9% dei pazienti trattati con la combinazione Pembrolizumab e Axitinib ha interrotto il trattamento di entrambi i farmaci, rispetto al 10.1% dei pazienti che hanno interrotto Sunitinib.
L' 8.2% dei pazienti ha interrotto il trattamento sia con Pembrolizumab che con Axitinib. ( Xagena2019 )
Fonte: FDA, 2019
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