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L’FDA ha approvato Keytruda nei pazienti adulti e pediatrici con linfoma di Hodgkin classico refrattario al trattamento, o che hanno recidivato dopo tre o più linee di precedenti terapie


L’FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ), terapia anti-PD-1, per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con linfoma di Hodgkin classico refrattario ( cHL ), o che hanno recidivato dopo tre o più precedenti linee di terapia.

Questa indicazione è approvata sulla base del tasso di risposta del tumore e della durata della risposta. L’approvazione definitiva per questa indicazione richiede studi di conferma.

Nel linfoma di Hodgkin classico, refrattario o recidivato, Keytruda è approvato per l'uso nei pazienti adulti alla dose fissa di 200 mg in pazienti pediatrici alla dose di 2 mg/kg ( fino a un massimo di 200 mg ).
Keytruda viene somministrato per via endovenosa ogni tre settimane fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia.

Reazioni avverse immuno-mediate si sono verificate con il trattamento con Pembrolizumab, e hanno incluso: polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, e nefrite.
Sulla base della gravità della reazione avversa, Pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto e i corticosteroidi somministrati al momento opportuno.

Complicazioni immuno-mediate, tra cui eventi fatali, si sono verificati nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) dopo essere stati trattati con Pembrolizumab.
E’ importante seguire strettamente i pazienti per evidenziare complicanze precoci correlate al trapianto, e intervenire tempestivamente.

Pembrolizumab può anche causare reazioni gravi o pericolose per la vita correlate all'infusione.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi delle reazioni correlate; in caso di reazioni di grado 3 o 4, è necessario interrompere l'infusione e sospendere in modo permanente il trattamento con Pembrolizumab.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, Pembrolizumab può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza.
Le pazienti potenzialmente fertili devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

L'approvazione accelerata di Keytruda si basa sui dati di 210 pazienti dello studio KEYNOTE-087, che ha dimostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) con Keytruda ( 200 mg ogni tre settimane ) del 69% ( IC 95%: 62, 75 ), con un tasso di remissione completa ( CRR ) del 22% e un tasso di remissione parziale ( PRR ) del 47%.
Il tempo mediano di follow-up è stato di 9.4 mesi.
Tra i 145 pazienti che hanno risposto, la durata mediana della risposta è stata di 11.1 mesi ( range 0.0+ a 11.1 mesi ).

Nello studio KEYNOTE-087, i pazienti con polmonite attiva, non-infettiva, un trapianto allogenico negli ultimi 5 anni ( o superiore a 5 anni, ma con sintomi di GVHD [ malattia del trapianto contro l’ospite ] ), malattia autoimmune attiva ( condizione medica che richiede immunosoppressione ), o una infezione attiva che richiede terapia sistemica non erano ammissibili per lo studio.
I pazienti hanno ricevuto Keytruda alla dose di 200 mg ogni tre settimane fino a tossicità inaccettabile o a progressione della malattia, o per un massimo di 24 mesi nei pazienti che non hanno avuto progressione.
Le principali misure di outcome di efficacia ( risposta obiettiva, remissione completa, e durata della risposta ) sono state valutate mediante una revisione centrale indipendente in cieco in base ai criteri IWG.
Il 58% dei pazienti era refrattario all'ultima precedente terapia, tra cui il 35% con malattia refrattaria primaria e il 14% la cui malattia era chemio-refrattaria a tutti i precedenti regimi.
Inoltre, il 61% dei pazienti era stato sottoposto prima ad auto-trapianto, il 17% non aveva fatto uso in precedenza di Brentuximab vedotin ( Adcetris ), e il 36% era stato sottoposto in precedenza a radioterapia.

Il trattamento con Keytruda è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 5% dei 210 pazienti con linfoma di Hodgkin classico, e il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 26% dei pazienti.
Il 15% dei pazienti ha avuto una reazione avversa che ha richiesto una terapia con corticosteroidi per via sistemica. Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 16% dei pazienti.
Le più frequenti reazioni avverse gravi ( maggiore o uguale all’1% ) comprendevano: polmonite di natura infettiva o infiammatoria, febbre, dispnea, malattia del trapianto contro l’ospite, e infezione da herpes zoster.
Due pazienti sono deceduti per cause diverse dalla progressione della malattia; uno a causa di malattia del trapianto contro l’ospite dopo successivo trapianto allogenico e uno da shock settico.
Le reazioni avverse più comuni ( che si sono verificate nel 20% o più dei pazienti ) sono state: affaticamento ( 26% ), piressia ( 24% ), tosse ( 24% ), dolore muscolo-scheletrico ( 21% ), diarrea ( 20% ), e rash ( 20% ).

Vi è limitata esperienza nei pazienti pediatrici. L'efficacia per i pazienti pediatrici è stata estrapolata dai risultati della popolazione adulta con linfoma di Hodgkin classico.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce aumentando la capacità del sistema immunitario dell’organismo a rilevare e combattere le cellule tumorali.
Pembrolizumab blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T.

Keytruda viene somministrato per infusione endovenosa in 30 minuti ogni tre settimane per le indicazioni approvate. Keytruda iniettabile è fornito in un flacone monodose da 100 mg. ( Xagena2017 )

Fonte: Merck, 2017

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