La Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha approvato Opdivo ( Nivolumab ) 360 mg ogni tre settimane più Yervoy ( Ipilimumab ) 1 mg/kg ogni sei settimane ( iniezioni per uso endovenoso ) per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti affetti da mesotelioma pleurico maligno ( MPM ) non-resecabile.
Questa approvazione si basa su una analisi ad interim pre-specificata dallo studio di fase 3 CheckMate -743 in cui la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab ( n = 303 ) ha dimostrato una sopravvivenza globale ( OS ) superiore rispetto alla chemioterapia a base di Platino ( n = 302 ) ( hazard ratio [ HR ]: 0.74 [ intervallo di confidenza ( IC ) al 95%: da 0.61 a 0.89 ]; P = 0.002 ), con una sopravvivenza globale mediana ( mOS ) di 18.1 mesi ( IC 95%: da 16.8 a 21.5 ) versus 14.1 mesi ( IC 95%: da 12.5 a 16.2 ), rispettivamente.
Questi risultati sono stati osservati dopo 22.1 mesi di follow-up minimo.
A 2 anni, il 41% dei pazienti trattati con Nivolumab + Ipilimumab era vivo contro il 27% con chemioterapia.
Questa approvazione è stata concessa meno di 6 settimane dopo la presentazione di una nuova domanda supplementare di licenza biologica ( sBLA ), che è stata rivista nell'ambito del programma pilota RTOR ( Real-Time Oncology Review ) della FDA.
Il programma RTOR mira a garantire che trattamenti sicuri ed efficaci siano disponibili per i pazienti il prima possibile.
CheckMate -743 è uno studio di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato che ha valutato Nivolumab più Ipilimumab rispetto alla chemioterapia ( Pemetrexed e Cisplatino o Carboplatino ) in pazienti con mesotelioma pleurico maligno non-resecabile confermato istologicamente e senza precedente terapia sistemica o radioterapia palliativa entro 14 giorni dall'inizio della terapia ( n = 605 ).
I pazienti con malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche richiedenti immunosoppressione sistemica o metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dallo studio.
Un totale di 303 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane e Ipilimumab 1 mg/kg ogni sei settimane; 302 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Cisplatino 75 mg/m2 o Carboplatino AUC 5 più Pemetrexed 500 mg/m2 in cicli di 3 settimane per sei cicli.
Il trattamento in entrambi i bracci è continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o, nel braccio Nivolumab + Ipilimumab, fino a 24 mesi.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale in tutti i pazienti randomizzati.
Ulteriori misure di esito di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la durata della risposta ( DOR ), in base alla valutazione BICR utilizzando criteri RECIST modificati.
Il trattamento è stato interrotto definitivamente per reazioni avverse nel 23% dei pazienti trattati con Nivolumab + Ipilimumab, e nel 52% è stata sospesa almeno una dose per una reazione avversa.
Un ulteriore 4.7% dei pazienti ha interrotto definitivamente il solo Ipilimumab a causa di reazioni avverse.
Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 54% dei pazienti che ricevevano Nivolumab + Ipilimumab.
Le reazioni avverse gravi più frequenti ( 2% o più ) nei pazienti trattati con Nivolumab + Ipilimumab sono state: polmonite, piressia, diarrea, polmonite, versamento pleurico, dispnea, danno renale acuto, reazione correlata all'infusione, dolore muscoloscheletrico ed embolia polmonare.
Reazioni avverse fatali si sono verificate in 4 pazienti ( 1.3% ) e includevano polmonite, insufficienza cardiaca acuta, sepsi ed encefalite.
Le reazioni avverse più comuni ( 20% o più ) sono state: affaticamento ( 43% ), dolore muscoloscheletrico ( 38% ), eruzione cutanea ( 34% ), diarrea ( 32% ), dispnea ( 27% ), nausea ( 24% ), diminuzione dell'appetito ( 24% ), tosse ( 23% ) e prurito ( 21% ).
Il numero mediano di dosi è stato pari a 12 per Nivolumab e a 4 per Ipilimumab.
Nivolumab + Ipilimumab è una combinazione unica di due inibitori del checkpoint immunitario che presenta un meccanismo d'azione potenzialmente sinergico, che prende di mira due diversi checkpoint ( PD-1 e CTLA-4 ) con l'obiettivo di distruggere le cellule tumorali: Ipilimumab aiuta ad attivare e a far proliferare le cellule T, mentre Nivolumab aiuta le cellule T esistenti a scoprire il tumore.
Alcune delle cellule T stimolate da Ipilimumab possono diventare cellule T della memoria, il che può consentire una risposta immunitaria a lungo termine.
Può anche verificarsi il targeting di cellule normali con conseguenti reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi e potenzialmente fatali.
Il mesotelioma è una forma rara ma aggressiva di cancro che spesso si forma nel rivestimento dei polmoni.
Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 3.000 casi.
Il mesotelioma pleurico maligno è il tipo più comune di malattia. È più frequentemente causato dall'esposizione all'amianto, e la diagnosi è spesso ritardata, con la maggior parte dei pazienti che si presenta con malattia in fase avanzata.
La prognosi è generalmente infausta: nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno avanzato, la sopravvivenza mediana è di circa 1 anno e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 10%. ( Xagena2020 )
Fonte: Bristol Myers Squibb, 2020
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