La Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha approvato Darzalex ( Daratumumab ) in combinazione con Kyprolis ( Carfilzomib ) e Desametasone ( regime DKd ) per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato / refrattario che hanno ricevuto, in precedenza, una o tre linee di terapia.
Darzalex è stato approvato in combinazione con due regimi di dosaggio di Carfilzomib, 70 mg/m2 una volta a settimana e 56 mg/m2 due volte a settimana, sulla base dei risultati positivi degli studi di fase 3 CANDOR e di fase 1b EQUULEUS.
CANDOR è il primo studio randomizzato di fase 3 a confrontare il regime DKd con il regime Kd, costituito da Carfilzomib e Desametasone, nei pazienti con mieloma multiplo recidivante / refrattario.
Lo studio, in cui Carfilzomib è stato somministrato due volte a settimana, ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) dopo un follow-up mediano di 16.9 mesi e 16.3 mesi rispettivamente per i bracci DKd e Kd.
La sopravvivenza PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DKd ed è di 15.8 mesi nel braccio Kd ( hazard ratio, HR = 0.63; intervallo di confidenza [ IC ] 95%, 0.46-0.85; P = 0.0014 ), che rappresenta una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o morte per i pazienti trattati con il regime DKd rispetto al regime Kd.
L'inclusione della somministrazione una volta a settimana di Carfilzomib come regime DKd approvato è stata supportata dai risultati positivi dello studio EQUULEUS di fase 1b, in aperto, a più coorti, che ha valutato Daratumumab in combinazione con vari regimi di trattamento.
In CANDOR, il profilo di sicurezza del regime DKd è risultato generalmente coerente con i profili di sicurezza noti di Daratumumab e del regime Kd, con una durata mediana del trattamento di 16.1 mesi per il braccio DKd e di 9.3 mesi per il braccio Kd.
Eventi avversi gravi si sono verificati nel 56% e nel 46% dei pazienti che hanno ricevuto, rispettivamente, DKd e Kd.
L'effetto avverso grave più frequente nel braccio DKd, rispetto al braccio Kd, è stata la polmonite ( 14% vs 9% ).
Reazioni avverse fatali si sono verificate nel 10% dei pazienti con regime DKd e nel 5% dei pazienti con regime Kd, e l'effetto avverso fatale più frequente era l'infezione ( 5% vs 3% ).
CANDOR ha valutato 466 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto da una a tre precedenti linee di terapia da 102 siti globali.
I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione e gli endpoint secondari chiave erano il tasso di risposta globale, la malattia residua minima e la sopravvivenza globale.
La sopravvivenza libera da progressione è stata definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa.
Tutti i pazienti hanno ricevuto Carfilzomib come infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 di ciascun ciclo di 28 giorni ( 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 durante il ciclo 1 e 56 mg/m2 successivamente ) e hanno ricevuto 40 mg di Desametasone per via orale o per via endovenosa settimanalmente ( 20 mg/m2 per pazienti di età superiore a 75 anni ).
Nel braccio di trattamento, Daratumumab 8 mg/kg è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 1 e 2 del ciclo 1 e 16 mg/kg per via endovenosa una volta a settimana per le dosi rimanenti dei primi due cicli, poi ogni due settimane per quattro cicli ( cicli da 3 a 6 ) e successivamente ogni quattro settimane.
Dei pazienti randomizzati nello studio, il 92% aveva ricevuto un precedente inibitore del proteasoma, il 42% aveva ricevuto in precedenza Lenalidomide e il 33% era refrattario alla Lenalidomide.
Daratumumab è il primo anticorpo diretto contro CD38 approvato a livello globale per il trattamento del mieloma multiplo.
Il CD38 è una proteina di superficie presente in numero elevato su cellule di mieloma multiplo, indipendentemente dallo stadio della malattia.
Daratumumab si lega a CD38 e inibisce la crescita delle cellule tumorali causando la morte delle cellule del mieloma.
Daratumumab può anche avere un effetto sulle cellule normali. ( Xagena2020 )
Fonte: Janssen Pharmaceutical, 2020
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