La Commissione Europea ha approvato Tepmetko ( Tepotinib ) per l'uso come agente singolo nei pazienti adulti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato che presenta alterazioni che causano skipping di METex14 e che richiedono una terapia sistemica dopo un precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia basata sul Platino.
L'approvazione è supportata dai risultati dello studio di fase 2 VISION, che ha dimostrato che Tepotinib è associato a un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) del 46% ( IC 95%, 36-57% ) mediante revisione indipendente tra 99 pazienti valutabili per l'efficacia.
Tutti i soggetti che hanno risposto hanno sperimentato risposte parziali ( PR ) al trattamento.
Lo studio multicentrico, multicoorte, a braccio singolo e in aperto ha arruolato pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, con skipping ( salto ) dell'esone 14 di MET, che avevano almeno 18 anni di età, presentavano una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. e un performance status ECOG pari a 0 o 1.
I pazienti potevano aver ricevuto, in precedenza, fino a 2 cicli di trattamento per la malattia avanzata o metastatica.
Hanno potuto partecipare i pazienti con metastasi stabili a livello del sistema nervoso centrale, la cui dose di glucocorticoidi era stata gradualmente ridotta.
Lo studio è composto da 3 coorti; quelli nella coorte A avevano mutazioni skippping dell'esone 14 di MET e quelli della coorte B avevano una malattia con amplificazione di MET senza mutazioni skipping di METex14.
La coorte C sta arruolando pazienti con mutazioni skipping dell'esone 14 di MET per un'analisi di conferma della coorte A.
I partecipanti hanno ricevuto Tepotinib per via orale alla dose di 500 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia, alla revoca del consenso o alla tossicità che ha portato all'interruzione del trattamento.
L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva confermato secondo i criteri RECIST v1.1, mentre gli endpoint secondari chiave includevano la risposta obiettiva valutata dallo sperimentatore, la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ). .
Tra i soggetti della coorte A ritenuti valutabili per l'efficacia, l'età media era di 74 anni, il 46% aveva una storia di fumo e il 97% aveva una malattia metastatica al momento dell'ingresso nello studio.
È stato notato che tre pazienti avevano tumori con caratteristiche sarcomatoidi.
56 dei 99 pazienti valutabili avevano precedentemente ricevuto un trattamento; 29 di questi pazienti avevano ricevuto in precedenza immunoterapia.
I pazienti hanno ricevuto Tepotinib per una mediana di 6,9 mesi ( intervallo da meno di 0,1 a 36,7 ). Il follow-up mediano nella popolazione di efficacia è stato di 17,4 mesi.
Ulteriori dati hanno dimostrato che il tasso di risposta valutato dallo sperimentatore con Tepotinib è stato del 56% ( IC 95%, 45-66% ). Secondo questa valutazione, 2 pazienti hanno raggiunto una risposta completa [ CR ] e 53 hanno presentato una risposta parziale [ PR ].
Secondo una revisione indipendente, l’89% dei pazienti ha manifestato una riduzione del tumore; secondo la valutazione dello sperimentatore, questo tasso è stato dell'88%.
La durata mediana della risposta con Tepotinib è stata di 11,1 mesi ( IC 95%, 7,2-non stimabile [ NE ] ) secondo una revisione indipendente nei 99 pazienti con biopsia combinata.
La durata mediana della risposta è stata di 9,9 mesi ( IC 95%, 7,2-NE ) nel gruppo che ha effettuato solo una biopsia liquida ( n = 66 ); in coloro che hanno ricevuto solo una biopsia tissutale ( n = 60 ), la durata mediana della risposta è stata di 15,7 mesi ( IC 95%, 9,7-NE ).
Nel gruppo con biopsia combinata, la durata mediana della sopravvivenza libera da progressione secondo una revisione indipendente è stata di 8,5 mesi ( IC 95%, 6,7-11,0 ); questo è stato di 8,5 mesi ( IC 95%, 5,1-11,0 ) nel gruppo con biopsia liquida e 8,5 mesi ( IC 95%, 5,7-17,1 ) nel gruppo con biopsia tissutale.
Risultati simili sono stati osservati secondo la valutazione dello sperimentatore. Sebbene i dati non fossero ancora maturi, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata pari a 17,1 mesi ( IC 95%, 12,0-26,8 ).
Tra 11 pazienti con metastasi cerebrali, Tepotinib ha determinato un tasso di risposta del 55% ( IC al 95%, 23-83% ) secondo una revisione indipendente, e la durata mediana della risposta è stata di 9,5 mesi ( IC al 95%, 6,6-NE ) e la la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10,9 mesi ( IC 95%, 8,0-NE ).
Nella popolazione di sicurezza ( n = 152 ), è stato segnalato che il 98% ha manifestato una tossicità di qualsiasi causa, con l'89% che ha manifestato eventi che gli sperimentatori hanno stabilito essere associati a Tepotinib.
Tossicità di grado 3 o superiore si sono verificate nel 28% dei pazienti, di cui il più comune è stato l'edema periferico ( 7% ).
Sebbene siano stati frequentemente osservati livelli aumentati di amilasi, è stato notato che questi casi variavano da lievi a moderati in termini di gravità.
Il 15% dei pazienti ha manifestato tossicità gravi determinate come correlate a Tepotinib. Effetti avversi correlati al trattamento ( TRAE ) che hanno comportato una riduzione della dose sono stati osservati nel 33% dei pazienti; L'11% dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse TRAE.
Le riduzioni e le interruzioni sono state per lo più associate a edema periferico e versamento pleurico o dispnea.
L’edema periferico è stato l'evento TRAE segnalato più frequentemente e ha comportato una riduzione della dose o un’interruzione rispettivamente nel 16% e nel 18% dei pazienti.
Solo il 5% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Tepotinib a causa di questa tossicità.
Ventuno pazienti hanno manifestato effetti avversi che hanno provocato la morte, di cui 1 decesso considerato dagli investigatori associato al farmaco in studio. ( Xagena2022 )
Fonte: Gruppo Merck, 2022
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