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Terapia combinata a base di Tafinlar e Mekinist per il trattamento adiuvante del melanoma positivo alla mutazione BRAF V600: approvata nell'Unione Europea


La Commissione europea ha approvato Tafinlar ( Dabrafenib ) in associazione a Mekinist ( Trametinib ) per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo completa resezione chirurgica.
Questa approvazione è la terza per Tafinlar in combinazione con Mekinist nell'Unione Europea attraverso una varietà di tipi di tumore identificati con un alto livello di mutazione BRAF.

L'approvazione si basa sui risultati dello studio globale di fase III COMBI-AD, che ha arruolato più di 870 pazienti con melanoma in stadio III, BRAF V600E/K-mutato, senza precedente terapia antitumorale e che sono stati randomizzati entro 12 settimane dalla resezione chirurgica completa.
I pazienti hanno ricevuto combinazione di Tafinlar ( 150 mg BID ) e Mekinist ( 2 mg QD ) ( n = 438 ) oppure placebo ( n = 432 ).
Nell'analisi primaria e dopo un follow-up mediano di 2.8 anni, l'endpoint primario è stato raggiunto, con la terapia di associazione, che ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva o morte del 53% rispetto al placebo.
Sulla base dei dati aggiornati, con ulteriori 10 mesi di follow-up rispetto all'analisi primaria ( follow-up minimo di 40 mesi ), il trattamento con la terapia di associazione ha ridotto il rischio di recidiva o di morte del 51% rispetto al placebo.
Inoltre, il beneficio sulla sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ) per il braccio di combinazione è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi gli stadi III A, B e C.
Il gruppo di trattamento combinato ha anche manifestato un miglioramento nell'endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale.

Il gene BRAF appartiene a una classe di geni noti come oncogeni e fornisce istruzioni per creare una proteina in grado di trasmettere segnali chimici dall'esterno della cellula al nucleo.
Questa proteina fa parte di una via di segnalazione nota come pathway RAS/MAPK, che controlla diverse importanti funzioni cellulari.
In particolare, la via RAS/MAPK regola la crescita e la divisione ( proliferazione ) delle cellule, il processo attraverso il quale le cellule maturano per svolgere funzioni specifiche ( differenziazione ), movimento cellulare ( migrazione ) e autodistruzione delle cellule ( apoptosi ).
La segnalazione chimica attraverso questo percorso è essenziale per il normale sviluppo prima della nascita.
Quando mutati, gli oncogeni hanno il potenziale di far diventare cancerose le cellule normali. Durante il trattamento del cancro, terapie mirate possono inibire il verificarsi della mutazione, rallentando così la crescita del tumore.

Gli eventi avversi erano coerenti con altri studi con Tafinlar e Mekinist e non sono stati segnalati nuovi segnali di sicurezza.
Dei pazienti trattati con la combinazione, il 97% ha presentato eventi avversi, il 41% ha avuto effetti avversi di grado 3-4 e il 26% ha avuto effetti avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento ( 88%, 14% e 3%, rispettivamente, con placebo ).

Lo studio COMBI-AD ha valutato Tafinlar più Mekinist nei pazienti con melanoma in stadio III, BRAF V600E/K-mutato, senza precedente terapia antitumorale, randomizzati entro 12 settimane dalla resezione chirurgica completa.
Nell'analisi primaria iniziale e dopo un follow-up mediano di 2.8 anni, l'endpoint primario è stato raggiunto in quanto la terapia di associazione ha ridotto significativamente il rischio di recidiva o morte del 53% rispetto al placebo ( hazard ratio, HR = 0.47 [ 95 % CI: 0.39-0.58 ], mediana non ancora raggiunta versus 16.6 mesi; p inferiore a 0.001 ).
Sulla base dei dati aggiornati con un ulteriore follow-up minimo di 10 mesi, il beneficio di sopravvivenza libero da recidiva è stato mantenuto con una riduzione stimata del rischio di recidiva o morte del 51% rispetto al placebo ( HR: 0.49 [ IC 95%: ( 0.40-0.59 ) ] ).
Il beneficio di sopravvivenza senza recidive nel braccio di combinazione è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi gli stadi III A, B e C.
La sopravvivenza stimata libera da ricaduta a un anno, due e tre anni è stata costantemente superiore al placebo ( un anno: 88% vs 56%, due anni: 67% vs 44%, tre anni: 59% vs. 40% ).
E' stato anche osservato nel gruppo di trattamento combinato un miglioramento in un endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale ( OS ) ( HR: 0.57 [ IC 95%: 0.42-0.79 ] p = 0.0006 ).
Altri endpoint secondari in cui la combinazione ha dimostrato un beneficio clinicamente significativo hanno incluso: la sopravvivenza libera da metastasi a distanza ( DM: 0,51 [ IC 95%: 0.40-0.65 ] ) e la libertà da recidiva ( FFR ) ( HR: 0,47 [ IC 95%: 0.39-0.57 ] ).

Ci sono circa 200.000 nuove diagnosi di melanoma ( stadi 0-IV ) in tutto il mondo ogni anno; di queste circa la metà presenta mutazioni BRAF.
Nel melanoma in stadio III, il tumore si è diffuso ai linfonodi regionali, presentando un maggior rischio di recidiva o metastasi.
I pazienti, sottoposti a un trattamento chirurgico per il melanoma in stadio III, potrebbero avere un alto rischio di recidiva perché le cellule di melanoma possono rimanere nell'organismo dopo l'intervento chirurgico; quasi la metà ( 44% ) dei pazienti trattati con placebo per lo studio COMBI-AD ha presentato una recidiva di malattia entro il primo anno.
La terapia adiuvante viene somministrato dopo resezione chirurgica e può essere raccomandata per i pazienti con melanoma ad alto rischio per aiutare a ridurre il rischio di recidiva di melanoma. ( Xagena2018 )

Fonte: Novartis, 2018

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