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Unione Europea: Inrebic nel trattamento della mielofibrosi nei pazienti naive agli inibitori di JAK e già trattati o intolleranti Ruxolitinib


La Commissione europea ha approvato Inrebic ( Fedratinib ) per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria ( post-policitemia vera o trombocitemia essenziale ) intermedia o ad alto rischio.
Fedratinib è la prima terapia orale, da somministrare una volta al giorno, che riduce significativamente il volume della milza e il carico dei sintomi per i pazienti con mielofibrosi in cui il trattamento con Ruxolitinib ha fallito, che sono intolleranti a Ruxolitinib o che sono naïve agli inibitori di JAK ( Janus chinasi ).

L'approvazione di Inrebic si è basata sui risultati degli studi JAKARTA e JAKARTA2, che hanno incluso pazienti di 14 paesi dell'Unione Europea.
Lo studio registrativo JAKARTA ha valutato l'efficacia di dosi orali una volta al giorno di Inrebic rispetto al placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio-2 o alto con splenomegalia.
Lo studio JAKARTA2 ha valutato l'efficacia di dosi orali una volta al giorno di Inrebic in 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio o alto con splenomegalia precedentemente trattati con Ruxolitinib.

Fedratinib è un inibitore orale della chinasi con attività contro JAK2 e la tirosin chinasi-3 FMS simile ( FLT3 ) wild type e attivata da mutazioni.
Il farmaco è un inibitore selettivo di JAK2 con una potenza maggiore per JAK2 rispetto ai membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2.
L'attivazione anomala di JAK2 è associata a neoplasie mieloproliferative, tra cui la mielofibrosi e la policitemia vera.
In modelli cellulari che esprimono JAK2 o FLT3 attivi per mutazione, Fedratinib ha ridotto la fosforilazione delle proteine trasduttrici e attivatrici del segnale di trascrizione ( STAT3/5 ), ha inibito la proliferazione cellulare e indotto la morte cellulare apoptotica.
In modelli murini di malattia mieloproliferativa guidata da JAK2V617F, Fedratinib ha bloccato la fosforilazione di STAT3/5, ha aumentato la sopravvivenza e migliorato i sintomi associati alla malattia, compresa la riduzione dei globuli bianchi, dell'ematocrito, della splenomegalia e della fibrosi.

Nel Programma di sviluppo clinico di Fedratinib, che ha compreso 608 pazienti, si sono verificati casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa quella di Wernicke, in pazienti trattati con il farmaco. Casi gravi sono stati riportati nell'1.3% ( 8/608 ) dei pazienti trattati con Fedratinib negli studi clinici, e lo 0.16% ( 1/608 ) dei casi ha avuto esito fatale.

La mielofibrosi è una malattia cronica in cui si forma tessuto cicatriziale nel midollo osseo e la produzione delle cellule ematiche si sposta dal midollo osseo alla milza e al fegato, causando l’ingrossamento di questi organi.
La mielofibrosi può causare estrema stanchezza, mancanza di respiro, dolore sotto le costole, febbre, sudorazione notturna, prurito e dolore osseo.
Quando la mielofibrosi si manifesta da sola, viene denominata mielofibrosi primaria. La mielofibrosi secondaria si verifica quando c'è un'eccessiva produzione di globuli rossi ( policitemia vera ) o un'eccessiva produzione di piastrine ( trombocitemia essenziale ) che poi evolve in mielofibrosi.

Circa una persona su 100mila nell'Unione Europea riceverà ogni anno una diagnosi di mielofibrosi.

Ruxolitinib era l'unico farmaco approvato per la mielofibrosi, ed era stato approvato nel 2011. ( Xagena2021 )

Fonte: Celgene / Bristol Myers Squibb, 2021

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