La Commissione europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione europea ( UE) Vitrakvi ( Larotrectinib ) per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano una fusione genica NTRK ( recettore della tirosin-chinasi neurotrofica ), che hanno una malattia localmente avanzata, metastatica o in cui è probabile che la resezione chirurgica determini una grave morbilità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti.
Vitrakvi, un inibitore TRK orale disegnato esclusivamente per il trattamento dei tumori che presentano una fusione genica NTRK, è il primo trattamento nell'Unione Europea a ricevere una indicazione tumore-agnostica.
Vitrakvi ha dimostrato alti tassi di risposta e risposte durature negli adulti e nei bambini con carcinoma con fusione TRK, inclusi i tumori del sistema nervoso centrale ( SNC ).
L'approvazione EMA di Vitrakvi si basa sui dati di studi clinici aggregati di 102 pazienti ( 93 pazienti della popolazione di analisi primaria e altri 9 pazienti con tumori primari del SNC ) nello studio di fase I su pazienti adulti, studio di fase II NAVIGATE in adulti e pazienti adolescenti e studio SCOUT pediatrico di fase I/II.
I risultati nella popolazione di analisi primaria ( n = 93 ) hanno dimostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 72% ( IC 95%: 62, 81 ) incluso il 16% di risposte complete ( CR ) e il 55% di risposte parziali ( PR ).
In una ulteriore analisi che includeva pazienti con tumore primario del CNS, il tasso ORR è stato del 67% ( IC 95%: 57, 76 ), incluso il 15% di risposte CR e il 51% di risposte PR.
Nel set di analisi aggregata ( n=102 ), al momento dell'analisi non era stata raggiunta né la durata mediana della risposta ( DoR ) né la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana.
Le risposte andavano da 1.6+ a 38.7+ mesi, e il 75% dei pazienti responder aveva una durata di risposta di 12 mesi o più.
A 1 anno dall'inizio della terapia, l'88% ( IC al 95%: 81, 95 ) dei pazienti della popolazione dell'analisi primaria ( n=93 ) era ancora vivo.
La sicurezza di Larotrectinib è stata valutata in 125 pazienti con fusione genica NTRK. Larotrectinib ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi di grado 1 o 2.
Solo il 3% dei pazienti ha dovuto interrompere la terapia a causa di reazioni avverse emergenti dal trattamento.
Il tumore con fusione TRK è complessivamente raro, e colpisce ogni anno non più di qualche migliaio di pazienti in Europa; interessa sia i bambini che gli adulti, e si presenta con frequenze variabili nei vari tipi di tumore.
Il cancro con fusione TRK si verifica quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non-correlato, producendo una proteina TRK alterata. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa, innescando una cascata di segnalazione. Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che alimentano la diffusione e la crescita del cancro, indipendentemente da dove ha origine nel corpo.
Larotrectinib, un inibitore TRK orale, altamente selettivo, è stato valutato in studi clinici su 29 diverse istologie di tumori solidi tra cui polmoni, tiroide, melanoma, tumori stromali gastrointestinali ( GIST ), colon, sarcomi dei tessuti molli, ghiandole salivari e fibrosarcoma infantile.
Il farmaco ha mostrato efficacia nei tumori primari del SNC e nei pazienti con metastasi cerebrali, senza essere influenzato dall'età o dall'istologia del tumore.
Solo test specifici possono identificare fusioni geniche NTRK o proteine di fusione TRK, tra cui sequenziamento di nuova generazione ( NGS ), ibridazione fluorescente in situ ( FISH ), reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa ( RT-PCR ) e immunoistochimica ( IHC ).
L'esame immunoistochimico è un utile strumento di screening; tuttavia, rileva sia l'espressione della proteina TRK wildtype che la proteina di fusione TRK.
Pertanto, i risultati positivi devono essere confermati da test più specifici come il sequenziamento di nuova generazione.
I pazienti idonei al trattamento con Vitrakvi devono essere selezionati in base alla presenza di una fusione del gene NTRK nel loro tumore. ( Xagena2019 )
Fonte: Bayer, 2019
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